Dre Kristen Gibson

Superviseur(s) : Dr Matthew Sampson
Prix : Bourse de postdoctorat KRESCENT
Institution : Boston Children's Hospital
Année : 2025-2028
Titre du l'étude : Diagnostic des syndromes néphrotiques assisté par le transcriptome
Sujet(s) : Génétique, Recherche clinique

Biographie

La Dre Kristen Gibson est chercheuse-boursière de niveau doctoral à la Division de néphrologie du Boston Children's Hospital et membre affiliée du Broad Institute du MIT et de Harvard. Elle a obtenu son doctorat en génétique médicale à l'Université de la Colombie-Britannique, où ses recherches ont porté sur des biomarqueurs génétiques et circulants en lien avec la vascularite systémique primaire chez l'enfant. Travaillant actuellement dans le laboratoire du Dr Matthew Sampson, la Dre Gibson applique des approches multiomiques pour améliorer l'utilité diagnostique du séquençage du génome et élucider les causes génétiques et les facteurs de risque du syndrome néphrotique infantile. Ses recherches visent à faire progresser la médecine de précision pour les maladies rénales rares en intégrant des données génomiques aux phénotypes cliniques et moléculaires.

Résumé grand public

Le syndrome néphrotique (SN) est une affection rénale chronique rare, mais grave, qui touche environ deux enfants sur 100 000 chaque année au Canada. Malgré sa rareté, il s'agit de l'une des maladies les plus fréquentes prises en charge par les pédonéphrologues. Le SN survient lorsque des lésions aux glomérules, les unités de filtration des reins, altèrent leur capacité à éliminer les déchets et l'excès d'eau dans le sang. Il en résulte une perte excessive de protéines dans l'urine qui, si elle se prolonge, peut entraîner des lésions rénales permanentes, une insuffisance rénale terminale et nécessiter une greffe.

À ce jour, plus de 70 gènes connus peuvent abriter des mutations susceptibles de provoquer un SN (« SN monogénique »). Grâce à des tests génétiques effectués en clinique, les médecins peuvent diagnostiquer les enfants atteints d’un SN monogénique. Ceci est important, car les enfants qui en sont atteints sont pris en charge et traités différemment, par exemple en ne leur donnant pas d'immunosuppresseurs qui ne fonctionneront jamais. À l'heure actuelle, la plupart des patients atteints du SN qui subissent des tests génétiques ne présentent pas de changement génétique (« mutation ») causant la maladie. En fait, chez certains de ces enfants atteints du SN, aucune cause génétique n’est en réalité présente. Cependant, notre conviction profonde, à l'origine de cette proposition, est qu'un nombre important d'enfants atteints du SN présentent en fait une forme monogénique de la maladie, mais que nous ne parvenons pas à diagnostiquer en utilisant uniquement notre approche clinique standard, qui consiste à séquencer l'ADN. Nous pensons que la majorité de ces « ratés » sont dus au fait que la mutation responsable de la maladie se trouve dans la partie non codante du génome. Les variants non codants qui sont à l'origine de la maladie causent le plus souvent des problèmes par une dérégulation du gène associé. Il peut s'agir d'une modification de l'expression globale d'un gène ou, par épissage, d'une modification des régions codantes du gène. Or, il est très difficile de déterminer si un variant non codant est à l'origine d'une maladie en examinant uniquement les modifications de l'ADN. Heureusement, de plus en plus d’études démontrent que l'intégration des données d'expression génique (« transcriptome ») des cellules et des tissus affectés par une maladie spécifique dans le cadre d’un processus de diagnostic génétique permet d’améliorer considérablement notre capacité à poser un diagnostic définitif.

En effet, nous pouvons suivre un protocole qui consiste d’abord à essayer de détecter des changements rares et pathogènes de l’expression génique, puis, avec cette information, à revenir à la séquence de l’ADN pour découvrir le variant génétique spécifique et fonctionnel qui est à l'origine du problème. Des études menées en dehors du domaine rénal ont montré que cette méthode – l'intégration de l'information sur l'expression génique dans un processus de diagnostic génétique – permettait d’augmenter les taux de diagnostic de 8 à 36 % par rapport au séquençage de l'ADN seul. Nous proposons ici de tester l'hypothèse générale selon laquelle une stratégie de diagnostic « transcriptome d'abord » pour les patients atteints du SN nous permettra de détecter une forme monogénique de la maladie qui n’aurait pas été identifiée autrement. Comme nous savons que la pathogenèse de la glomérulosclérose segmentaire focale (GSSF) et de la maladie à lésions minimes (MLM) peut être due à des changements fonctionnels dans les cellules rénales et/ou immunitaires résidentes, nous envisageons d’étudier ces deux types de cellules. Dans le cadre de l'objectif 1, nous utiliserons des méthodes informatiques existantes sur des données d'expression génique provenant de biopsies rénales de 166 patients de l'étude NEPTUNE atteints de GSSF et de MLM afin de découvrir des anomalies pathogènes dans l’expression génique. Nous relierons ensuite ces changements aux données de séquençage du génome existantes de ces mêmes patients afin d'identifier le changement génétique à l'origine de la maladie.

Dans le cadre de l'objectif 2, nous suivrons le même plan, sauf que nous rechercherons des changements pathogènes dans l'expression génique dans les cellules immunitaires circulantes de 720 patients de l'étude CureGN atteints de GSSF et de MLM, puis nous les relierons aux changements de l'ADN. Cette recherche permettra de quantifier l'utilité de l'intégration des données d'expression génique pour aider à diagnostiquer les patients atteints de formes génétiques du SN. Nous espérons découvrir à la fois de nouveaux variants causaux dans des gènes connus, de nouveaux gènes responsables de la maladie et/ou une nouvelle biologie du génome à l'origine de l'architecture monogénique du syndrome néphrotique.